Come prevenire l’Alzheimer con il “drenaggio del cervello”

Leucadia Therapeutics testerà un dispositivo impiantabile per ripristinare il “brain drain” cerebrospinale della lamina cribrosa e prevenire il morbo

“Una cosa è dire a qualcuno che svilupperà la demenza o il morbo di Alzheimer nel giro di cinque o dieci anni, un’altra è offrirgli una soluzione concreta”. Sono le rigorose parole di Doug Ethell, fondatore e CEO della società Leucadia Therapeutics.
Negli ultimi venticinque anni, i ricercatori che si sono occupati di questa malatta hanno riscontrato come l’Alzheimer e il declino cognitivo siano associati a un aumento di placche di beta-amiloide nel cervello, parallelamente all’accumulo di grovigli di proteina tau, il che ha portato a una serie ininterrotta di studi clinici, molti dei quali conclusosi con un fallimento.
Nel 2014, il neuroscienziato Doug Ethell ha pubblicato una nuova ipotesi sull’innesco dell’Alzheimer e delle relative forme di demenza. Ma non soltanto: nel 2015 ha fondato la società Leucadia Therapeutics proprio per sviluppare una terapia basata su una sua ipotesi.
La sua ricerca ha dimostrato che placche e grovigli sono gli effetti di una condizione sottostante più grave, che innesca la formazione di quelle caratteristiche patologiche.

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Il 5 ottobre 2021, il team del dottor Ethell ha riferito di tre studi che confermano la sua ipotesi. Un manoscritto intitolato “Impairment of CSF Egress through the Cribriform Plate”, che svolge un ruolo apicale nell’eziologia del morbo di Alzheimer, è in fase di revisione paritaria ed è disponibile sul server di prestampa di “MedRXiv”, il sito Internet che distribuisce documenti inediti in formato elettroniche sulle scienze della vita (esso diffonde gratuitamente al lettore manoscritti completi ma non ancora pubblicati nei settori della medicina, della ricerca clinica e delle scienze sanitarie correlate).
Questa ricerca ha implicazioni per la diagnosi, il trattamento e la prevenzione dell’Alzheimer e fornisce prove conclusive di come l’invecchiamento della lamina cribrosa giochi un ruolo fondamentale nell’eziologia della malattia. Questi risultati aprono la porta a nuove opportunità di previsione e di trattamento della patologia anni prima che la demenza e il morbo di Alzheimer diventino irreversibili.
Questo articolo riguarda un dispositivo impiantabile sviluppato da Leucadia per prevenire la malattia scoperta da Alois Alzheimer. Il dispositivo è destinato a entrare negli studi clinici nel 2022. Con l’aumento dell’aspettativa di vita, Doug Ethell crede che il suo dispositivo diventerà comune come un pacemaker.

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Come il cervello è influenzato dall’ossificazione della lamina cribrosa

La lamina cribrosa è una struttura ossea porosa situata in cima della cavità nasale. La placca contiene due profonde tasche chiamate fossa e molti fori chiamati forami olfattivi. Attraverso questi fori passano i nervi olfattivi che trasmettono l’olfatto.
La lamina cribrosa è una via di deflusso che il cervello utilizza per eliminare i rifiuti nel liquido cerebrospinale (CSF). Ogni giorno il cervello produce circa mezzo litro di liquido cerebrospinale, ma soltanto circa un ventesimo di esso drena attraverso la lamina cribrosa.
Tuttavia, quella piccola quantità di liquido cerebrospinale è responsabile della pulizia delle regioni del cervello che sono fondamentali per creare nuovi ricordi e orientarci nel mondo. Con l’età, la lamina cribrosa si ossifica e diventa meno porosa.
I piccoli fori si chiudono e limitano il flusso del liquido cerebrospinale. Poiché sempre meno di questo fluido viene drenato dal cervello, i rifiuti e le tossine si accumulano nelle regioni cerebrali più a monte, responsabili della memoria.
Questi prodotti di scarto formano uno “slough” (un’area di tessuto morto), dove si formano le placche e i neuroni formano grovigli, due caratteristiche chiave dell’Alzheimer.
La ricerca di Doug Ethell indica che il morbo deriva dalla riduzione del drenaggio del liquido cerebrospinale attraverso la lamina cribrosa.

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Intervento sul liquido cerebrospinale per attaccare l’Alzheimer precoce

Il liquido cerebrospinale (CSF) elimina i metaboliti tossici dagli spazi intercellulari nel cervello in modo simile al modo in cui il sistema linfatico elimina le tossine e altre impurità dal resto del corpo.
Poiché le prime regioni del cervello colpite dal morbo di Alzheimer vengono eliminate dal liquido cerebrospinale che drena attraverso la lamina cribrosa, gli elementi che influenzano quella struttura possono aumentare il rischio di demenza.
L’invecchiamento e gli eventi della vita che accelerano l’occlusione della lamina cribrosa, e riducono la “clearance” mediata dal liquido cerebrospinale da quelle regioni del cervello, aumentano il rischio di Alzheimer, compresa la formazione di placche e grovigli.
Leucadia Therapeutics si sta preparando per una sperimentazione clinica nel 2022 che utilizzerà un dispositivo impiantabile per ripristinare il drenaggio del liquido cerebrospinale attraverso la lamina cribrosa e prevenire l’Alzheimer.
Con l’aumentare dell’aspettativa di vita, il dottor Ethell crede che il suo dispositivo diventerà comune come un pacemaker. Questo approccio ben fondato dovrebbe invertire il deterioramento cognitivo lieve precoce e prevenire del tutto l’insorgenza dell’Alzheimer.
La tecnologia brevettata Arethusta di Leucadia ripristina il flusso del liquido cerebrospinale attraverso la lamina cribrosa, migliorando l’eliminazione dei metaboliti tossici dalle prime regioni del cervello colpite dall’Alzheimer.

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Il nome Aretusa si basa su una ninfa dell’acqua della mitologia greca che Artemide salvò trasformandola in un ruscello sotterraneo nascosto. Il dispositivo di Leucadia creerà un canale sotto il tessuto per drenare il fluido dal cervello.
Il dispositivo Arethusta verrà introdotto attraverso il naso poiché la lamina cribrosa si trova nella parte superiore della cavità nasale. Negli studi clinici sui furetti, i ricercatori hanno bloccato artificialmente il drenaggio attraverso la piastra.
Quel blocco ha indotto deterioramento cognitivo e atrofia nelle stesse regioni del cervello in cui l’Alzheimer colpisce per primo.
Arethusta ripristinerà l’eliminazione dei rifiuti mediata dal liquido cerebrospinale dalle regioni del cervello in cui “inizia” l’Alzheimer.
La gestione del liquido cerebrospinale mediante shunt per l’idrocefalo viene eseguita ogni giorno dai neurochirurghi, ma Arethusta preleva il liquido cerebrospinale da un luogo molto diverso per un effetto molto più specifico.

“Le scansioni TC producono da 3.000 a 65.000 livelli di grigio, ma l’occhio umano può distinguere meno di 20 gradazioni e la segmentazione manuale di grandi volumi 3D è difficile e richiede tempo. Gli algoritmi di intelligenza artificiale sviluppati da Leucadia identificano bordi, confini e fori per rivelare dove si verificano le aperture e quanto sono grandi, utilizzando una TAC a fascio conico a basso dosaggio”.

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Il “deep learning” per studiare i mutamenti morfologici della lamina cribrosa

Leucadia Therapeutics ha sviluppato algoritmi di intelligenza artificiale che consentono ai ricercatori di analizzare enormi set di dati.
Questo nuovo approccio incorpora un deep learning all’avanguardia applicato a un metodo avanzato per la micro-TC con contrasto ad ultra-risoluzione, un nuovo modello animale e un ampio studio clinico progettato per produrre dati altamente curati per l’apprendimento automatico.
Gli scienziati di Leucadia hanno combinato questi metodi per confrontare i cambiamenti nella morfologia della lamina cribrosa nella malattia di Alzheimer.

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Il nuovo approccio ha abbinato in maniera efficace tre diverse procedure

1) Sono stati utilizzati micro-TC ad alta risoluzione e deep learning per valutare campioni di osso etmoide isolati da soggetti post-mortem, molti con una diagnosi di AD confermata.
Questa analisi patologica della lamina cribrosa umana ha portato alla scoperta di uno spartiacque di cui nessuno conosceva l’esistenza e ha dettagliato come il liquido cerebrospinale drena attraverso la lamina cribrosa.

2) I ricercatori hanno sviluppato un nuovo modello di furetto per testare gli effetti comportamentali e patologici dell’occlusione dell’apertura CP.
Il modello di furetto ha occluso piastre cribrose, che hanno indotto perdita di memoria e atrofia delle aree del cervello che sono state colpite per prime dal morbo di Alzheimer.

3) I ricercatori hanno valutato l’invecchiamento e la cognizione della lamina cribrosa in un gruppo di volontari formato da 560 persone tra i 20 ei 95 anni, utilizzando la nuova piattaforma di test cognitivi di Leucadia e la scansione a fascio conico della lamina cribrosa.

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Segmentazione 3D U-Net delle scansioni con tomografia assiale computerizzata

La segmentazione 3D U-Net è un’architettura basata sulla rete neurale convoluzionale, che viene tipicamente utilizzata per classificare le etichette. Tuttavia, nell’imaging medico 3D U-Net può fare molto di più che classificare.
Contiene la localizzazione per prevedere l’etichetta di classe di ogni pixel, fornendo un’area locale attorno a quel pixel come input.
Gli algoritmi di apprendimento automatico trattano i voxel come calcoli in virgola mobile normalizzati, quindi le combinazioni di voxel che denotano bordi e confini in una scansione a 65.000 livelli di grigio possono essere normalizzate per prevedere le strutture ossee in una TC cone-beam con una risoluzione inferiore.
Doug Ethell e il suo team hanno utilizzato 3D-UNet per addestrare modelli con campioni ad altissima risoluzione da campioni di micro-TC post-mortem.

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Ha quindi utilizzato quei modelli per prevedere i modelli ossei da scansioni TC cliniche a basse dosi che hanno una risoluzione inferiore. L’immagine riporta un’immagine di scansione TC cone-beam di 20 secondi, e si nota come il dettaglio dell’osso è difficile da vedere. Le informazioni ci sono, ma sono distribuite su migliaia di livelli di grigio.
L’immagine a destra mostra come il modello di intelligenza artificiale “addestrato” abbia previsto l’osso dalla scansione a sinistra (il dettaglio va notato, comprendendo le aperture).
Lo scanner CT produce 3.000 livelli di grigio, ma l’occhio umano può distinguere meno di 20 gradazioni e la segmentazione manuale è difficile e richiede tempo.
Gli algoritmi di intelligenza artificiale sviluppati da Leucadia identificano bordi, confini e fori per rivelare dove si verificano le aperture e quanto sono grandi, utilizzando una TAC a fascio conico a basso dosaggio.

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I prossimi passi presso la FDA e un aumento di capitale di serie A nel 2022

Questo lavoro pone le basi per la domanda di Leucadia alla Food and Drug Administration per una sperimentazione clinica di Arethusta che inizierà nel 2022.
Gli attuali investitori includono David Gobel, Jim Mellon, il Methuselah Fund e la Methuselah Foundation. La società sta pianificando un aumento di capitale di serie A nel 2022 per finanziare la sperimentazione clinica Arethusta.

Fonte: “Impairment of CSF Egress through the Cribriform Plate plays an Apical Role in Alzheimer’s disease Etiology”

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